WO 98/052976 A, 26.11.1998. BECKER et al., "Eradication of human hepatic and pulmonary melanoma metastases in SCID mice by antibody-interleukin 2 fusion proteins", Proc. Natl.Acad. Sci.USA, 1996, Vol. 93, No.7, реферат. GILLIES et al., "Antibody-IL-12 Fusion proteins are effective in SCID mouse models of prostate and colon carcinoma metastasis",The Journal of immunology, 1998, 160, стр.6195-6203. BATOVA et al., "The ch14.18. - GM-CSF fusion protein is effective at mediating antibody-dependent cellular cytotoxity and complement-dependent cytotoxity in vitro", Clin. Cancer. Res., 1999, 5 (12), реферат. WO 00/047228 A, 17.08.2000. RU 2128709 С1, 10.04.1999.
Изобретение относится к области иммунологии. Предложены варианты искусственного слитого белка, состоящего из антитела (или его фрагмента) и цитокина, слитых через линкерный пептид. Антитело или его фрагмент выбирают из антитела 225, 425, KS 1/4, 14.18, анти-СDх-антитела, где x имеет целые значения 1-25. Каждый из вариантов слитого белка имеет пониженное количество Т-эпитопов, по крайней мере, в составляющей слитого белка, представленной антителом, и как следствие обладает пониженной иммуногенностью по сравнению с исходной молекулой. Идентификацию Т-лимфоцитарных эпитопов осуществляют путем автоматизированного вычисления величин для связывающих центров молекул МНС класса II с последующим экспериментальным испытанием полученных вариантов белка на наличие пониженной иммуногенности. Автоматизированный способ вычисления Т-эпитопов основан на использовании функции Бема, модифицированной тем, что дополнительно учитывается вклад Ван-дер-ваальсового отталкивания и липофильного взаимодействия попарно между всеми липофильными атомами выбранных сегментов слитого белка и связывающей бороздки молекулы МНС II. Раскрыт также способ конструирования белка на основе модифицированной функции Бема с последующим экспериментальным испытанием полученных вариантов на наличие пониженной иммуногенности, а также применение слитого белка для приготовления фармацевтической композиции для лечения опухоли. Использование изобретения позволяет получать слитые белки с пониженной иммуногенностью и, в основном, сохраняющие одинаковую биологическую активность по сравнению с родительской молекулой, что может найти применение в лечении опухолей. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 ил., 22 табл.
Поиск патентов
Получить полное описание патента